Фацио-генитальная дисплазия или Аарског-Скотта синдром (АСС) – наследственное состояние фенотипически характеризующееся отчетливыми лицевыми признаками, брахидактилией, мочеполовыми аномалиями и диспропорционально низким ростом акромелического типа. Впервые как заболевание была описана Aarskog в 1970 году (1) и позднее выделена как нозологическое состояние Scott в 1972 (2).
Ген, ответственный за Х-сцепленную форму этого состояния (MIM#305400), FGD1 был идентифицирован и охарактеризован с помощью позиционного клонирования в семье, где фенотип сочетался с сбалансированной Х-аутосомной транслокацией (3). Ген FGD1 кодирует guanine nucleotide echange factor, входящий в большое семейство протеин-связывающих комплексов, участвующих в цитоскелетной организации и морфогенезе скелета (4,5).
Еще недавно диагностика синдрома основывалась только на клинико-фенотипических признаках у пациентов мужского пола и, несмотря на возможность молекулярной верификации, число этих мутаций было ограничено (6-8). Очевидная генетическая гетерогенность и трудности дифференциальной диагностики с другими сходными заболеваниями ( синдромы Нунен, Робинова, псевдогипопаратиреоидизм и Short’s syndrome ) требовали уточнения. В дополнение к Х-сцепленной форме синдрома Аарског-Скотта были описаны аутосомно-доминантная (9) (MIM#100050) и аутосомно-рецессивная (10) (MIM#227330) формы патологии. В дополнение к этим данным стало известно, что довольно большой процент больных (до 30%) страдает нарушением когнитивных функций вплоть до проявлений умственной отсталости (12,13). Современные исследования Х-сцепленной умственной отсталости показали, что мутация FGD1 может вносить свой вклад в эту патологию, возможно, без наличия характерных фенотипических проявлений (8).
С целью уточнения молекулярно-фенотипических корреляций авторами проведен мутационный анализ у 46 мужчин ( семейные и спорадические случаи из Бельгии, Франции, Германии, Ирландии, Израиля, Италии, Португалии, Испании и Швейцарии ). Обнаружено восемь новых мутаций у 9 пациентов, включая четыре делеции, одну инсерцию и три миссенс-мутации ( у 2-х больных обнаружена одна мутация), т.е. в 19,56% случаев оказалась возможна ДНК диагностика синдрома Аарског-Скотта. Клинико-фенотипическая диагностика основывалась на критериях предложенных Teebi at al.(10). Большинство случаев синдрома являлись спорадическими (42/46). В четырех семьях отмечалось более одного пораженного, в одной семье – пара монозиготных близнецов. В качестве контроля исследовалась ДНК родителей, доступных родственников и 200 неродственных здоровых мужчин. Большинство выявленных мутаций являлись уникальными, т.е. обнаруживались только в одной семье. Исключением была одна мутация 528insC, возникающая в 3-м экзоне, обнаруженная в 2-х неродственных семьях из Бельгии и Италии. Делеционные и инсерционные мутации являлись результатом сдвига рамки. Три миссенс-мутации ( S2051, E380A, R443H ) возникали в экзонах 3, 5 и 6 соответственно.
Клинические проявления при синдроме Аарског-Скотта у 49 пациентов
Пациенты - мутанты
50* 90* 91
25* 53* 61* 26* 27
73* 58* 59
65* Пациенты без мутаций
Гипертелоризм + + + + + + + + + + + - 36/37
Короткий нос/ развернутые ноздри + + + + + - + + + + + + 25/37
Низкий рост + + + + + + + + - + + - 34/37
Переразгибание суставов + + + + + + + + + + + - 19/37
Длинный фильтр + + + + + - + + + + + + 13/37
Птоз + + + + - + - - + + + + 6/37
Брахидактилия/ клинодактилия/ камптодактилия + + + + + + + + + + + + 28/37
Синдактилия + + + + + + + + + + + + 19/37
Шалевидная мошонка + + + + + + + + + + + + 28/37
Крипторхизм + + + + + - - + - + + + 8/37
Грыжа + + + - + - + + + - - - 5/37
Нарушения интеллекта + - - + - + - - - ? ? - тяжелые у 12/37
Дизморфии ушных раковин - + + - - - - - - - - - -
Антимонголоидный разрез глаз - - - - + - - - - - - - -
Обезьянья складка ладони - - - - + -
- - - - - -
Страбизм - - - - - + - - - - - - -
Varum metatarsus - - - - - - + - - - - - -
Незаращение губы - - - - - - - - + - - - -
Выступающий пупок - - - - - - - - - + - - -
В настоящем исследовании диагноз синдрома Аарского-Скотта базировался на клинических критериях. В типичных случаях фенотип пораженных характеризовался аномальными гениталиями (шалевидная мошонка, крипторхизм), низким ростом, харатерными лицевыми признаками, брахидактилией с межпальцевыми перепонками и суставной гиперподвижностью пальцев. Спектр нарушений психики довольно широк от темповой задержки психо-речевого развития с когнитивными нарушениями до умственной отсталости. Низкий рост, брахидактилия и гипертелоризм – довольно частые ассоциации в клинической дисморфологии. Диагноз АСС следует иметь ввиду в случаях сочетания этих ассоциаций с различными интеллектуальными дефектами ( умеренная форма умственной отсталости, когнитивные нарушения, синдром гиперактивности и дефицита внимания ). Тяжелая форма умственной отсталости впервые была обнаружена у пациента с АСС и мутацией гена FGD1 Lebel et al. (8), однако в настоящем исследовании у всех 12 больных с тяжелой умственной отсталостью мутации гена не было обнаружено. Таким образом тяжелая умственная отсталость, по-мнению авторов, не может считаться характерным симптомом этой патологии. Однако темповая задержка психо-речевого развития и когнитивные нарушения в раннем детском возрасте достаточно частый симптом синдрома АСС. Большинство пациентов демонстрируют положительную динамику в отношении интеллектуального развития и фенотипических лицевых проявлений (эволюция фенотипа) к юношескому возрасту.
Несмотря на наличие внутри и межсемейной вариабельности клинико-фенотипических проявлений, у пациентов с выявленными мутациями гена FGD1 отмечалась более выраженная и полная экспрессия фенотипа заболевания по сравнению с пациентами без выявленных мутаций этого гена. Так птоз, синдактилия, гиперразгибаемость суставов пальцев и грыжи встречались реже у пациентов без мутаций.
В настоящем исследовании продемонстрирована значительно более высокая частота мутаций при АСС, чем в предыдущих исследованиях (6,7) – 7,69% и 7,40%, соответственно. Тем не менее авторы подчеркивают, что только небольшая часть диагностируемых клинически больных с синдром Аарског-Скотта является носителями мутации гена FGD1.
Phenotypic and molecular characterisation of the Aarskog-Scott syndrome: a survey of the clinical variability in light of FGD1 mutation analysis in 46 patients
Alfredo Orrico, Lucia Galli1, Maria Luigia Cavaliere, Livia Garavelli, Jean-Pierre Fryns, Ellen Crushell, Maria Michela Rinaldi, Ana Medeira and Vincenzo Sorrentino
European Journal of Human Genetics (2004) 12, 1:16-23.
Correspondence to: Dr A Orrico, Molecular Medicine, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Viale Bracci n. 2, Siena 53100, Italy.
E-mail: a.orrico@ao-siena.toscana.it
References
1 Aarskog D: A familial syndrome of short stature associated with facial dysplasia and genital anomalies. J Pediatr 1970; 77: 856-861.
2 Scott Jr CI: Unusual facies, joint hypermobility, genital anomaly and short stature. A new dysmorphic syndrome; in Bergsma D, McKusick VA, Konigsmark BW (eds): The clinical delineation of birth defects. Baltimore: Williams and Wilkins, 1971; 10: pp 240-246.
3 Pasteris NG, Cadle A, Logie LJ et al: Isolation and characterization of the faciogenital dysplasia (Aarskog-Scott syndrome) gene: a putative Rho/Rac guanine nucleotide exchange factor. Cell 1994; 79: 669-678.
4 Zheng Y, Fischer DJ, Santos MF et al: The faciogenital dysplasia gene product FGD1 functions as a Cdc42Hs-specific guanine-nucleotide exchange factor. J Biol Chem 1996; 271: 33169-33172.
5 Gorski JL, Estrada L, Hu C, Liu Z: Skeletal-specific expression of Fgd1 during bone formation and skeletal defects in faciogenital dysplasia (FGDY; Aarskog syndrome). Dev Dyn 2000; 218: 573-586.
6 Orrico A, Galli L, Falciani M et al: A mutation in the pleckstrin homology (PH) domain of the FGD1 gene in an Italian family with faciogenital dysplasia (Aarskog- Scott syndrome). FEBS Lett 2000; 478: 216-220.
7 Schwartz CE, Gillessen-Kaesbach G, May M et al: Two novel mutations confirm FGD1 is responsible for the Aarskog syndrome. Eur J Hum Genet 2000; 8: 869-874.
8 Lebel Rr, May M, Pouls S, Lubs H, Stevenson R, Schwartz C: Non-syndromic X- linked mental retardation associated with a missense mutation (P312L) in the FGD1 gene. Clin Genet 2002; 61: 139-145.
9 Grier RE, Farrington FH, Kendig R, Mamunes P: Autosomal dominant inheritance of the Aarskog syndrome. Am J Med Genet 1983; 15: 39-46.
10 Teebi AS, Rucquoi JK, Meyn MS: Aarskog syndrome: report of a family with review and discussion of nosology. Am J Med Gene 1993; 46: 501-509.
11 Porteous MEM, Goudie DR: Aarskog syndrome. J Med Genet 1991; 28: 44-47.
12 Fryns JP: Aarskog syndrome: the changing phenotype with age. Am J Med Genet 1992; 43: 420-427.
13 Logie LJ, Porteous MEM: Intelligence and development in Aarskog syndrome. Arch Dis Child 1998; 79: 359-360.
14 Estrada L, Caron E, Gorski JL: Fgd1, the Cdc42 guanine nucleotide exchange factor responsible for faciogenital dysplasia, is localized to the subcortical actin cytoskeleton and Golgi membrane. Hum Mol Genet 2001; 10: 485-495.
15 Kay BK, Williamson MP, Sudol M: The importance of being proline: the interaction of proline-rich motifs in signaling proteins with their cognate domains. FASEB J 2000; 14: 231-241.
16 Gao J, Estrada L, Cho S, Ellis RE, Gorski JL: The Caenorhabditis elegans homolog of FGD1, the human Cdc42 GEF gene responsible for faciogenital dysplasia, is critical for excretory cell morphogenesis. Hum Mol Genet 2001; 10: 3049-3062.
17 Sheffield VC, Beck JS, Kwitek AE, Sandstrom DW, Stone EM: The sensitivity of single-strand conformation polymorphism analysis for the detection of single base substitutions. Genomics 1993; 16: 325-332.
Референт – Солониченко В.Г.
http://www.rusmedserv.com/genetics/refer/reffram.htm
|
