| |
Молекулярные основы хоуминга - или новые "маяки" для стволовых клеток (мини-обзор)
|
Хоуминг - способность клеток к миграции в "нужное место" - "родной" орган и ткань (в свою стволовую нишу) или в область повреждения. Безусловно, миграционная способность клеток обусловлена биохимическими сигналами, исходящими из "нужной" области, системой рецепции клетки и способностью к хемотаксису. В недавних исследованиях была показана высокая миграционная способность стволовых клеток костного мозга в область повреждения. Такие работы были выполнены на моделях трансплантации меченых клеток костного мозга при повреждениях миокарда, головного мозга, печени и лёгких. Имеются так же, работы и по молекулярно- клеточным взаимодействим стволовых клеток в их нишах.
К настоящему времени, наиболее изучен хоуминг гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Это связано с изучением факторов гемопоэза и микроокружения ГСК - стволовых ниш. Самым изученым фактором хоуминга для ГСК является белок - stromal-derived factor-1 ( SDF-1). Совсем недавно появилось исследование об insulin-like growth factor-1 (IGF-1) - зависимом хоуминге. Об этих двух белковых молекулах и пойдёт речь.
SDF-1 известен уже около 10 лет. Этот белок был изучен как фактор гемопоэза и фактор микроокружения ГСК. Он продуцируется стромальными клетками костного мозга и "удерживает" ГСК в своей стволовой нише. Пре генетическом дефекте SDF-1 у мышей развиваются тяжёлые расстройства гемопоэза ещё при эмбриогенезе [11], что связывают с нарушением миграции ГСК из органов раннего гемопоэза (печени, желточного мешка...) в костный мозг [6, 8]. Введение человеческого SDF-1 иммунодефицитным мышам в селезёнку и костный мозг приводит к быстрому хоумингу введёных клеток костного мозга человека в эти же органы [2]. Стимулирует он и трансэндотелиальную миграцию стволовых клеток [7]. Гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор (Г-КСФ), как основной цитокин для мобилизации стволовых клеток костного мозга, является функциональным антагонистом SDF-1. Считается, что он активирует ферменты нейтрофилов, которые нарушают взаимодействие SDF-1 со своим рецептором - CXCR-4 в нише и "освобождает" клетки [1]. Сверхэкспрессия SDF-1 у трансгенных мышей вызывает мобилизацию ГСК в системный кровоток [3].
Все эти исследования подготовили благодатную почву для применения молекулярных медиаторов хоуминга при локальной органной дисфункции.
В этом плане наиболее продвинулись исследования хоуминга при сердечной патологии. В прошлом году появилась работа о лечении ишемии миокарда методом клеточной кардиомиопластики в сочетании с Г-КСФ - мобилизацией ГСК и локальным повышением концентрации SDF-1. Оказалось, что хорошие функциональные результаты были получены при внутрикоронарном введении скелетных миобластов в сочетании с назначением Г-КСФ, чего не наблюдалось при назначение одного этого фактора. Для стимуляции хоуминга аутологичные сердечные фибробласты трансфецировали геном SDF-1 и вводили в периинфарктную зону (в сочетании с терапией Г-КСФ), через 8 недель от момента лигирования артерии. В результате концентрация стволовых клеток меченого костного мозга увеличивалась в ткани миокарда в 2-3 раза, по сравнению с контролем (фибробласты без SDF-1), значительно увеличилась капиллярная плотность. Улучшились так же функциональные характеристики работы ишемизированного сердца. Фенотип мобилизованных клеток - CD-117, CD-34 и эндотелиальные предшественники, но не лейкоциты и кардиомиоциты [5].
Увеличение плотности капилляров и неоангиогенез при локальном увеличении концентрации SDF-1, был так же получен на мышиной модели ишемии конечностей. SDF-1 вводили в ишемизированные мышцы после трансплантации человеческих эндотелиальных прогениторных клеток. После чего, наблюдалось значительное повышение концентрации введённых клеток именно в областях инъекций белка, по сравнению с контролем (физ. раствор)[4].
Недавно было установлено, что локальное повышение концентрации SDF-1 в области ишемического инсульта головного мозга приводит к миграции GFP(+) -трансгенных клеток костного мозга, которые превращаются в моноциты и глию [10]. Новым фактором хоуминга может стать инсулино-подобный фактор роста-1 (IGF-1). В недавнем исследовании, опубликованом в февральском PNAS [12], показано что локальное увеличение IGF-1 в повреждённой мышце, стимулирует миграцию и хоуминг клеток костного мозга. IGF-1-трансгенным облучённым мышам вводили меченый (GFP) костный мозг (и так называемую side-population - фракцию), после чего вызывали токсическое повреждение мышц нижних конечностей (через 2 и 6 недель) введением токсина. Миотоксин локально повышал концентрацию IGF-1 в повреждённой мышце. Это вызывало миграцию клеток костного мозга, имеющих фенотип CD-45(+), c-kit(+), Sca-1(+). Локальное повреждение и увеличение IGF-1 вызывало 4-5 кратное увеличение количества клеток меченого костного мозга в мышце, по сравнению с контролем (без повреждения). Было выявлено значительное увеличение уровня продуктов регенерации мышцы и признаки возможной миогенной трансдифференцировки клеток костного мозга (по белку - Pax7, десмину, тяжёлой цепи миозина - MyHC). В культуре меченые клетки костного мозга, выделенные из регенерирующей мышцы в 80% несли маркёры миогенной дифференцировки [12].
Опубликовано исследование, на примере миокарда показывающее, что IGF-1 способен замедлять клеточное старение. У IGF-1-трансгенных мышей в процессе старения в миокарде было значительно снижено количество белков - маркёров старения и регистрировалась активность теломеразы [13].
Таким образом, в последнее время активно исследуются молекуляные механизмы хоуминга взрослых стволовых клеток. Наиболее изученной молекулой хоуминга является SDF-1, который уже активно применяется в опытах in vivo. Изучаются и другие белки - рецепторы и лиганды, образующиеся как локально - при повреждении ткани, так и в нишах стволовых клеток. Знание механизмов хоуминга позволит регулировать "движение" стволовых клеток в организме после их трансплантации.
--------------------------------------------------------------------------------
литература:
Levesque JP, et al. Disruption of the CXCR4/CXCL12 chemotactic interaction during hematopoietic stem cell mobilization induced by GCSF or cyclophosphamide. J Clin Invest 2003; 111: 187–196
Kollet O, et al. Rapid and efficient homing of human CD34(+)CD38(-/low)CXCR4(+) stem and progenitor cells to the bone marrow and spleen of NOD/SCID and NOD/SCID/B2m(null) mice. Blood 2001; 97: 3283–3291
Hattori K, et al. Plasma elevation of stromal cell derived factor-1 induces mobilization of mature and immature hematopoietic progenitor and stem cells. Blood 2001; 97: 3354–3360
Yamaguchi J, et al. Stromal cell-derived factor-1 effects on ex vivo expanded endothelial progenitor cell recruitment for ischemic neovascularization. Circ 2003; 107: 1322–1328
Askari A, et al. Effect of stromal-cell-derived factor 1 on stem-cell homing and tissue regeneration in ischaemic cardiomyopathy. Lancet 2003; 362: 697–703
Hattori K, et al. The regulation of hematopoietic stem cell and progenitor mobilization by chemokine SDF-1. Leuk Lymphoma 2003; 44; 4: 575–582
Yong K, et al. Cord blood progenitor cells have greater transendothelial migratory activity and increased responses to SDF-1 and MIP-3beta compared with mobilized adult progenitor cells. Br J Haematol 1999; 107: 441–449
Ma, et al. Impaired B-lymphopoiesis, myelopoiesis, and derailed cerebellar neuron migration in CXCR4- and SDF-1-deficient mice. PNAS 1998; 95: 9448–9453
Doitsidou M, et al. Guidance of primordial germ cell migration by the chemokine SDF-1. Cell 2002; 111: 647–659
Hill WD, et al. SDF-1 (CXCL12) is upregulated in the ischemic penumbra following stroke: association with bone marrow cell homing to injury. J Neuropathol Exp Neurol 2004; 63; 1: 84-96
Nagasawa T, et al. Defects of B-cell lymphopoiesis and bone-marrow myelopoiesis in mice lacking the CXC chemokine PBSF/SDF-1. Nature 1996; 382: 635–38.
Musaro A, et al. Stem cell-mediated muscle regeneration is enhanced by local isoform of insulin-like growth factor 1. PNAS 2004; 101; 5: 1206-1210
Torella, et al. Cardiac stem cell and myocyte aging, heart failure, and insulin-like growth factor-1 overexpression. Circ Res 2004; 94: 514-524
http://celltranspl.ru/news/2004/03/14/
|
|
| |
 |
Разделы
статей : : |
|
|
| |
|
Статьи раздела : : |
|
|
|
|
|
